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印度进口azd9291渠道/靶向药物azd9291高纯99.99
chenyun816468 周四 五月 12 2016, 13:56
2014年-2015年，ROS1也发现了4种新型融合方式(CLTC、LIMA1、MSN、TMEM106B)。而一项综合性meta分析也给出了ROS1阳性NSCLC的发生率和临床病理学特征。基于一项原始的克唑替尼Ⅰ期临床试验的ROS1阳性NSCLC患者拓展队列的有效性结果，克唑替尼治疗晚期转移性ROS1阳性NSCLC的补充新药申请获得了优先审批权。克唑替尼治疗ROS1阳性患者的回顾性分析证实克唑替尼能带来较高的总缓解率，随后FDA在2016年3月批准克唑替尼可用于治疗ROS1基因突变阳性的转移性NSCLC患者。而不同于ALKG2032R的克唑替尼耐药突变ROS1D2033N也已被发现。
EGFR
EGFR靶向治疗依旧是临床试验和新药开发中的活跃领域。两种EGFR靶向药物(Osimertinib和Necitumimab)已经获批，首个比较一代和二代EGFRTKI的试验结果也已发表。LUXLung7研究比较了未经治的EGFR突变阳性的患者接受阿法替尼或吉非替尼的疗效;主要终点包括无进展生存(PFS)，治疗失败时间和OS。结果显示阿法替尼改善了PFS(HR=0.73，95%CI0.57-0.95，P=0.017);然而中位PFS阿法替尼组vs.吉非替尼组为11.0个月vs.10.9个月。肿瘤缓解率阿法替尼有显著改善，70%vs.56%;OS数据尚不成熟。EGFRTKI相关严重毒性事件方面，阿法替尼组出现更多的皮疹、口腔炎和腹泻。二代TKI可认为是一线治疗EGFR阳性患者的一种选择，但是不大可能完全替代一代EGFRTKI。
EGFRTKI最常见获得性耐药机制(～60%)为EGFRT790M突变。一种突变特异性EGFR抑制剂Osimertinib(AZD9291)对于此类患者具有临床有效性，并已通过FDA的快速审批。该项审批是基于两项考察该药治疗接受过前线系统化疗及EGFRTKI并进展的，且携带EGFRT790M突变的晚期EGFR突变患者疗效的研究结果。两项研究共入组411位患者，盲态独立中心审核确认的缓解率为59%。最常见副作用为腹泻和皮疹，不到5%的患者出现3/4级毒性事件。
尽管EGFR突变罕见于肺鳞癌，但EGFR表达很常见。一项Ⅲ期临床试验考察了EGFR抗体Necitumumab联用顺铂+吉西他滨治疗1093位患者的疗效。结果显示三药组延长了OS(11.5个月vs.9.9个月，HR=0.84，95%CI0.74-0.96，P<0.01)和PFS(5.7个月vs.5.5个月，HR=0.85，95%CI0.74–0.98，P=0.02)。三药组患者有更高的皮疹和痤疮样皮炎发生率。此外，在晚期肺鳞癌领域，开放标签的Ⅲ期随机对照试验LUXLung8研究(n=795)的结果也已公布。结果显示在二线治疗方面，与厄洛替尼相比，阿法替尼改善了PFS(2.6个月vs.1.9个月，HR=0.81，P=0.0103)和OS(7.9个月vs.6.8个月，HR=0.81，P=0.0077)。申请阿法替尼在一线化疗进展后二线治疗晚期肺鳞癌的文件也已经向FDA和欧洲药品管理局提交。
其它靶点
BRAF突变。属于KRAS下游的RAF激酶家族的BRAF突变(最常见为V600E突变)大约占NSCLC患者的1%-3%，更常见于吸烟者。与早期的一系列数据相一致，第一项前瞻性试验(BRF113928)显示达拉菲尼治疗BRAFV600E突变NSCLC患者的缓解率达到了40%。加入MEK抑制剂曲美替尼能将总缓解率增至63%。维罗非尼同样具有治疗活性。
KRAS突变。更常见于吸烟者的KRAS突变在肺腺癌患者中大约占20%-25%，肺鳞癌中大约占4%。到目前为止，没有已证实的治疗KRAS突变的靶向药物。随机Ⅱ期试验中，在多西他赛中加入MEK抑制剂司美替尼改善了中位OS(9.4个月vs.5.2个月)但加入厄洛替尼未能改善患者结局。曲美替尼联用培美曲塞或多西他赛显示出有希望的活性。在初期获得有希望的结果后，MEK抑制剂Tivantinib联用厄洛替尼的方案在Ⅱ期试验中宣告失败。前临床数据支持雷帕霉素哺乳动物靶蛋白(mTOR)抑制剂和粘着斑激酶(FAK)抑制剂为可能的治疗策略，同时免疫检查点抑制剂也可能非常具有活性。基于三个共存基因突变，即丝/苏氨酸激酶11(肝激酶B1)、肿瘤蛋白p53、细胞周期依赖激酶抑制剂2A/B，三种主要的KRAS突变ADC亚型不同的生物学特征和治疗弱点也已被发现。
RET重排。RET原癌基因约占NSCLC患者的1%-2%，一部分与年龄更小或轻度吸烟史相关，尽管在欧洲，大量患者中位年龄62岁，一部分有重度吸烟史。RET肺癌对培美曲塞、卡赞替尼和凡德他尼有较好的应答。前临床研究同样支持艾乐替尼、舒尼替尼和索拉非尼治疗此类患者。
MET扩增。MET原癌基因酪氨酸激酶受体(MET)是一种肝细胞生长因子酪氨酸激酶受体。MET扩增与预后更差相关，大约20%肺癌患者表现出MET扩增。各种MET抑制剂，包括克唑替尼和Tivantinib已显示出临床活性。在第一项报道METexon14剪接突变(ADC患者中约占4%)的文章显示克唑替尼和卡赞替尼有显著的活性。METexon14跳跃突变在肉瘤样癌中发生率很高，这是一种预后很差的罕见低分化非小细胞癌。
NTRK1。由神经营养因子酪氨酸激酶1(NTRK1)重排造成的癌症基因高亲和性神经生长因子受体(原肌球蛋白受体激酶A)蛋白融合，是一种罕见的NSCLC驱动基因，报道显示突变率小于1%-3%。正在进行的原肌球蛋白受体激酶抑制剂(Entrectinib和LOXO-1)相关临床试验对NSCLC患者和其它组织学癌症患者开放，并已表现出初期缓解。
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EGFR
EGFR靶向治疗依旧是临床试验和新药开发中的活跃领域。两种EGFR靶向药物(Osimertinib和Necitumimab)已经获批，首个比较一代和二代EGFRTKI的试验结果也已发表。LUXLung7研究比较了未经治的EGFR突变阳性的患者接受阿法替尼或吉非替尼的疗效;主要终点包括无进展生存(PFS)，治疗失败时间和OS。结果显示阿法替尼改善了PFS(HR=0.73，95%CI0.57-0.95，P=0.017);然而中位PFS阿法替尼组vs.吉非替尼组为11.0个月vs.10.9个月。肿瘤缓解率阿法替尼有显著改善，70%vs.56%;OS数据尚不成熟。EGFRTKI相关严重毒性事件方面，阿法替尼组出现更多的皮疹、口腔炎和腹泻。二代TKI可认为是一线治疗EGFR阳性患者的一种选择，但是不大可能完全替代一代EGFRTKI。
EGFRTKI最常见获得性耐药机制(～60%)为EGFRT790M突变。一种突变特异性EGFR抑制剂Osimertinib(AZD9291)对于此类患者具有临床有效性，并已通过FDA的快速审批。该项审批是基于两项考察该药治疗接受过前线系统化疗及EGFRTKI并进展的，且携带EGFRT790M突变的晚期EGFR突变患者疗效的研究结果。两项研究共入组411位患者，盲态独立中心审核确认的缓解率为59%。最常见副作用为腹泻和皮疹，不到5%的患者出现3/4级毒性事件。
尽管EGFR突变罕见于肺鳞癌，但EGFR表达很常见。一项Ⅲ期临床试验考察了EGFR抗体Necitumumab联用顺铂+吉西他滨治疗1093位患者的疗效。结果显示三药组延长了OS(11.5个月vs.9.9个月，HR=0.84，95%CI0.74-0.96，P<0.01)和PFS(5.7个月vs.5.5个月，HR=0.85，95%CI0.74–0.98，P=0.02)。三药组患者有更高的皮疹和痤疮样皮炎发生率。此外，在晚期肺鳞癌领域，开放标签的Ⅲ期随机对照试验LUXLung8研究(n=795)的结果也已公布。结果显示在二线治疗方面，与厄洛替尼相比，阿法替尼改善了PFS(2.6个月vs.1.9个月，HR=0.81，P=0.0103)和OS(7.9个月vs.6.8个月，HR=0.81，P=0.0077)。申请阿法替尼在一线化疗进展后二线治疗晚期肺鳞癌的文件也已经向FDA和欧洲药品管理局提交。
其它靶点
BRAF突变。属于KRAS下游的RAF激酶家族的BRAF突变(最常见为V600E突变)大约占NSCLC患者的1%-3%，更常见于吸烟者。与早期的一系列数据相一致，第一项前瞻性试验(BRF113928)显示达拉菲尼治疗BRAFV600E突变NSCLC患者的缓解率达到了40%。加入MEK抑制剂曲美替尼能将总缓解率增至63%。维罗非尼同样具有治疗活性。
KRAS突变。更常见于吸烟者的KRAS突变在肺腺癌患者中大约占20%-25%，肺鳞癌中大约占4%。到目前为止，没有已证实的治疗KRAS突变的靶向药物。随机Ⅱ期试验中，在多西他赛中加入MEK抑制剂司美替尼改善了中位OS(9.4个月vs.5.2个月)但加入厄洛替尼未能改善患者结局。曲美替尼联用培美曲塞或多西他赛显示出有希望的活性。在初期获得有希望的结果后，MEK抑制剂Tivantinib联用厄洛替尼的方案在Ⅱ期试验中宣告失败。前临床数据支持雷帕霉素哺乳动物靶蛋白(mTOR)抑制剂和粘着斑激酶(FAK)抑制剂为可能的治疗策略，同时免疫检查点抑制剂也可能非常具有活性。基于三个共存基因突变，即丝/苏氨酸激酶11(肝激酶B1)、肿瘤蛋白p53、细胞周期依赖激酶抑制剂2A/B，三种主要的KRAS突变ADC亚型不同的生物学特征和治疗弱点也已被发现。
RET重排。RET原癌基因约占NSCLC患者的1%-2%，一部分与年龄更小或轻度吸烟史相关，尽管在欧洲，大量患者中位年龄62岁，一部分有重度吸烟史。RET肺癌对培美曲塞、卡赞替尼和凡德他尼有较好的应答。前临床研究同样支持艾乐替尼、舒尼替尼和索拉非尼治疗此类患者。
MET扩增。MET原癌基因酪氨酸激酶受体(MET)是一种肝细胞生长因子酪氨酸激酶受体。MET扩增与预后更差相关，大约20%肺癌患者表现出MET扩增。各种MET抑制剂，包括克唑替尼和Tivantinib已显示出临床活性。在第一项报道METexon14剪接突变(ADC患者中约占4%)的文章显示克唑替尼和卡赞替尼有显著的活性。METexon14跳跃突变在肉瘤样癌中发生率很高，这是一种预后很差的罕见低分化非小细胞癌。
NTRK1。由神经营养因子酪氨酸激酶1(NTRK1)重排造成的癌症基因高亲和性神经生长因子受体(原肌球蛋白受体激酶A)蛋白融合，是一种罕见的NSCLC驱动基因，报道显示突变率小于1%-3%。正在进行的原肌球蛋白受体激酶抑制剂(Entrectinib和LOXO-1)相关临床试验对NSCLC患者和其它组织学癌症患者开放，并已表现出初期缓解。
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